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26. März 2012

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Immunzellen mit Killer-Instinkt: Bewährtes Anti-Tumor-Medikament zeigt neue Wirkung

Das gegen Hautkrebs eingesetzte Therapeutikum Imiquimod zeigt eine bisher unbekannte Wirkung auf Immunzellen. Sogenannte Dendritische Zellen werden durch das Medikament in effiziente „Tumor-Killer“ umgewandelt. Diese rücken dem Tumor direkt zu Leibe und zerstören dessen Zellen. Dabei agieren die Dendritischen Zellen sehr „geschickt“ – sie produzieren nicht nur spezielle Substanzen mit zellschädlicher Wirkung, sondern schaffen es auch ohne die Hilfe von T- und B-Zellen und natürlichen Killer-(NK)-Zellen, den Tumor zu bekämpfen. Die Entdeckung dieses komplexen Zusammenspiels wurde in einem Doktoratskolleg des Wissenschaftsfonds FWF gemacht und vor Kurzem im Journal of Clinical Investigation publiziert und kommentiert.

Seit 15 Jahren ist der Wirkstoff Imiquimod zur Behandlung bestimmter Hauterkrankungen inklusive einiger Hautkrebsarten zugelassen – seit 15 Jahren hat sich der als Hautcreme verabreichte Wirkstoff oftmals bewährt. Trotz dieses therapeutischen Erfolgs war der genaue Wirkmechanismus des Medikaments bei der Bekämpfung von Tumoren bisher nicht bekannt. Jetzt hat eine Gruppe um Prof. Maria Sibilia, Vorstand des Instituts für Krebsforschung der Medizinischen Universität Wien, unbekannte und überraschende Wirkungen von Imiquimod (Imi) auf spezielle Immunzellen feststellen können.

Zelluläre Infanterie

In einem Mausmodell für schwarzen Hautkrebs konnte das Team um Prof. Sibilia zeigen, dass Imiquimod nicht nur die „Rekrutierung“ spezieller Immunzellen bewirkt, sondern diese zusätzlich für den Kampf gegen Tumorzellen „aufrüstet“. Dazu Dr. Barbara Drobits, Schlüsselwissenschafterin in dem vom FWF unterstützten Doktoratskolleg, in dem diese Entdeckung gelang: „Wir konnten zeigen, dass Imi zunächst unmittelbar in der Haut auf sogenannte Mastzellen wirkt. Diese sind Zellen des Immunsystems, die Botenstoffe zur Steuerung einer Immunantwort freisetzen können. In Reaktion auf Imi, welches spezielle, als toll-like bezeichnete Rezeptoren aktiviert, setzten sie den Botenstoff CCL2 frei – ein Auftaktsignal, das nun eine für Tumorzellen tödliche Reaktion in Gang setzt.“

Tatsächlich konnte die Gruppe zeigen, dass CCL2 in weiterer Folge das Einwandern zusätzlicher Zellen des Immunsystems bewirkt. Die Analyse der nachfolgenden Aktivität dieser Immunzellen sorgte dann für eine echte Überraschung: Die als plasmazytoide

Dendritische Zellen (pDCs) bezeichneten Immunzellen waren bisher eher als Modulatoren bekannt – in Reaktion auf Imi entpuppten sie sich nun aber als echte Aggressoren.

Kampfstrategie

Dazu Prof. Sibilia: „Tatsächlich gelang es meinem Team, einen wichtigen Aspekt des Imiquimod-induzierten Wirkungsmechanismus und die Rolle der pDCs in diesem zu entschlüsseln. Diese ist Teil einer komplexen Strategie des Körpers im Kampf gegen Tumore. Denn pDCs wurden nicht nur durch CCL2 angelockt, sondern auch zur Produktion von Interferon alpha (IFNα) angeregt. Damit werden die pDCs zu echten Tumor-Killern.“ Tatsächlich bewirkt IFNα die Produktion verschiedener Stoffe (TRAIL, granzyme B), die auf Tumorzellen tödlich wirken können. Als eine weitere Besonderheit konnte erstmals gezeigt werden, dass pDCs selbst, unabhängig von den Immunzellen des adaptiven Immmunsystems (B- und T-Zellen), aber auch unabhängig von NK-Zellen, welche beide als wichtige Komponenten der tumoralen Immunantwort gesehen werden, die Zerstörung der Tumorzellen einleiten.

Insgesamt gelang es dem Team des Doktoratskollegs „Inflammation and Immunity“, einen neuen Wirkmechanismus von Dendritischen Zellen bei der Tumorbekämpfung zu entdecken. Denn niemals zuvor konnte eine so direkte Bekämpfung der Tumore durch pDCs beobachtet werden. Inwieweit sich diese Entdeckung für innovative Krebstherapien nutzen lässt, werden weitere Arbeiten zeigen. Denn noch bleiben wichtige Fragen offen, wie Dr. Drobits meint: „Es ist bekannt, dass einige Tumorzellen selbst CCL2 produzieren. Also dieselbe Kaskade wie Imi in Gang setzen sollten. Doch das bewirkte nicht immer einen positiven Erkrankungsverlauf. Warum? Das wissen wir noch nicht und gilt es zu klären.“ Mit Herausforderungen wie diesen wird das Doktoratskolleg des FWF wieder einem wichtigen Ziel gerecht: jungen WissenschafterInnen die Chance zu geben, ganz vorne an der Wissenschaftsfront mit dabei zu sein.

Originalpublikation: Imiquimod clears tumors in mice independent of adaptive immunity by converting pDCs into tumor-killing effector cells. B. Drobits, M. Holcmann, N. Amberg, M. Swiecki, R. Grundtner, M. Hammer, M. Colonna, and M. Sibilia. J Clin Invest. 2012;122(2):575–585. doi:10.1172/JCI61034.

Bild und Text ab Montag, 26. März 2012, 09.00 Uhr MEZ verfügbar unter: http://www.fwf.ac.at/de/public_relations/press/pv201203-de.html

Wissenschaftlicher Kontakt: Prof. Maria Sibilia
Institut für Krebsforschung Medizinische Universität Wien Borschkegasse 8a

1090 Wien
T +43 / (0)1 / 4277 65211
E Maria.Sibilia@meduniwien.ac.at

Der Wissenschaftsfonds FWF: Mag. Stefan Bernhardt
Haus der Forschung Sensengasse 1

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Wien, 26. März 2012